Naruto Shippuuden beginnt einige Zeit nach dem Ende der Originalserie und knüpft thematisch daran an. Naruto versucht immernoch verzweifelt seinen besten Freund Sasuke aus den Fängen des schlangenhaften Shinobi Orochimaru zu befreien und trainiert dafür lange Zeit mit Jiraiya, bevor er schließlich nach zwei Jahren ins Dorf Konoha zurückkehrt. Dort muss er sich zusammen mit seinen Teammitgliedern Sakura, Kakashi und Neuzugang Sai, der Sasuke ersetzen soll, einer viel größeren Bedrohung stellen: Dem abtrünnigen Verbrechersyndikat Akatsuki, deren Spur auch in Sasukes Richtung weißt.