Ein großes Wildschwein wurde von jemanden durch eine Eisenkugel erschossen und verwandelt sich durch seinen Hass in einen Dämon. In blinder Wut greift der Dämon ein Dorf auf seinem Rachefeldzug an. Ashitaka, der sein Dorf schützen möchte, versucht ihn zu besänftigen, doch schließlich muss er den Dämon töten. Dabei wird Ashitakas rechter Arm verflucht und eine schwere Wunde frisst sich in seinen Körper hinein.Die einzige Hoffnung für Ashitaka ist es, das dämonisierte Wildschwein zu rächen und deshalb zieht er los und folgt der weiten Spur des Wildschweines. Nach einer langen Reise kommt er im Dorf der Eisenhüttenbesitzerin Eboshi an. Eboshi plant den ganzen Wald zu vernichten, um ihre Stadt zu errichten. Hinter ihr steht die ganze Stadt, denn sie brachte ihnen technischen Fortschritt und behandelt sie gut. Sie achten nicht auf die dort lebenden Waldgötter und ziehen sich deren Zorn zu. Unter den Waldgöttern lebt auch das Mädchen San, genannt Prinzessin Mononoke, die Eboshi für ihre Taten gegen die Götter büßen lassen will. Ashitaka, der den Wald schätzt, die Menschen bewahren und seinen Fluch loswerden will, gerät zwischen die Fronten.